神经元的功能(收集5篇)
神经元的功能篇1
微量元素与免疫功能
在儿童时期，人的免疫功能还不完善，而锌、铁、铜等微量元素对人体免疫功能的维持起重要作用。
当人体内缺铁时，淋巴细胞内脱氧核糖的合成就会受损，抗体的产生也会受到抑制，对感染的应激能力降低，从而损害机体的免疫机制。
锌与免疫系统的关系也非常密切：它是DNA和RNA的聚合酸、碳酸酐酶、碱性磷酸酶的组成成分和激活因子，直接参与核酸及蛋白质的合成，并能激活胸腺素，增强免疫反应和T细胞功能的作用。缺锌必然会引起代谢功能紊乱、免疫功能下降，易引起细菌、病毒和真菌的反复感染。
铜是超氧化物岐化酶（SOD）的主要组成部分，而SOD能清除脂类过氧化物、保护细胞膜结构和功能、抵抗微生物的侵袭。
微量元素对神经系统的影响
许多研究证明，铅能损害儿童的中枢系统。这是因为铅是一种亲神经物质，过量摄入会对人的中枢和周围神经系统造成损害。脑海马区被认为是学习、记忆的重要人体组织之一，而铅可选择性地蓄积于脑海马部位，损害脑神经细胞的形态，因而可导致神经功能混乱、智力下降、行为异常、多动兴奋。在中枢神经发育期，缺锌可以导致管壁变薄，使管腔中有大量固缩细胞及细胞碎片，直接影响神经系统的发育。
钙对神经系统也有很大的影响，当血液中钙的含量减少时神经兴奋性增高，会发生肌肉抽搐。神经递质的释放、神经冲动传导、多种激素的分泌，均与“钙”密切相关，缺少了它，儿童常表现为注意力不集中、安静不下来，俗称“小儿多动症”。
铜的过高过低也能影响神经系统的功能，低铜可致大脑皮层萎缩，神经元减少，导致神经系统发育迟缓。
微量元素对视觉系统的影响
小儿弱视是较为常见的儿童眼病，经过多年的研究提示，其病因可能与人体某些必需的微量元素缺乏有关。
锌是许多酶的组成成分，参与一系列重要的金属酶活动和维生素A的代谢，对视网膜色素及视网膜色素上皮正常组织形态的保持和正常视力功能的维持具有十分重要的意义，儿童缺锌会导致视力发育障碍。
铁在人体中主要构成血红素。此外，铁还是细胞色素氧化酶、过氧化物酶等酶的重要成分。儿童如果缺铁，可导致视力差、视力模糊。
铜是细胞色素碳氧化酶的活性组成成分，儿童如果缺铜，会引起色素合成障碍，导致视网膜色素变性。
微量元素对消化系统的影响
神经元的功能篇2
关键词：脑卒中脊髓功能重塑
【中图分类号】R4【文献标识码】A【文章编号】1008-1879（2012）11-0009-02
脑卒中是我国的常见病、多发病，其发病率、死亡率和致残率均很高。尽管脑卒中的死亡率随着早期诊断和治疗技术包括药物治疗和手术治疗等的不断提高而显著降低，但其致残率仍然很高。而在临床上，康复技术对脑卒中恢复期治疗有着显著的疗效。但脑卒中的康复机制目前仍未完全明确。
目前认为脑卒中的康复机制主要为神经系统重塑理论。因脑卒中的损伤部位在脑，因此目前学术界对脑卒中康复机制的研究也主要集中在高位中枢（脑）。而对恢复期脑卒中的临床药物治疗也主要采用改善脑循环、营养脑神经的药物。但是，大量的临床观察却发现：对于恢复期脑卒中患者单纯使用改善脑循环、营养脑神经的药物可以改善认知功能障碍，却对患者瘫痪肢体功能的恢复疗效较差；而康复训练（如运动疗法、作业疗法）后，却能很好的促进患者瘫痪肢体功能的恢复。
如果脑卒中恢复期的康复机制主要发生在大脑，那为什么我们用了大量改善脑循环、营养脑神经的药物对肢体功能的恢复疗效却较差？会不会有这么一种可能性：即康复训练与药物的作用机制其实并不完全相同。
我们知道：人体中运动传导通路中支配四肢骨骼肌运动的主要是皮质脊髓束。皮质脊髓束由大脑的锥体细胞轴突集中而成，下行至延髓锥体，在锥体下端，形成锥体交叉。交叉后的纤维最终终止于脊髓前角细胞，最后支配躯干及四肢骨骼肌的运动[1]。当脑卒中后，脑功能受损，脊髓功能亦受到抑制，从而使肢体产生瘫痪。因此，脑卒中后，脑、脊髓功能恢复对肢体运动功能恢复有重要作用。
1994年，日本铃木俊明[2]发现脑卒中偏瘫患者的瘫痪肢体的F波比非瘫痪肢体其出现率、振幅F/M比明显增高，并受肌张力、腱反射高低及运功功能分级影响。之后，李氏[3]发现实验性大鼠内囊出血后瘫痪肢体腓肠肌F波的波幅显著升高，F波潜伏期明显缩短。蔺氏[4]发现BrunnstromⅠ―Ⅱ级患者患侧肢体正中神经的F波参数较正常对照组明显降低，BrunnstromⅢ―Ⅳ级患者患侧肢体正中神经的F波参数较正常对照组明显增高，BrunnstromⅤ―Ⅵ级患者患侧肢体正中神经的F波参数高于正常对照组，其中动态情况下增高明显。而F波是末梢神经接受最大电刺激，从肌肉诱发出来的后期合成活动电位之一，是脊髓运动神经元突触后电位的反映，对F波的研究已经被作为衡量脊髓运动神经元兴奋性的一种手段[5]，因此F波的变化，提示脑卒中后脊髓前角细胞发生功能改变。而蒋氏[6]则发现大鼠内囊出血后1周，脊髓灰质前角缝隙连接蛋白Cx32显著升高，神经元间缝隙连接的增加将导致神经元间同步化放电，引起脊髓运动神经元池活动强化，导致脊髓前角神经元对所支配肌肉的冲动增加。
由此可见，脑卒中后除了脑功能发生功能重塑外，脊髓在此期也很可能出现了功能重塑。脊髓节段由于功能重塑，很可能出现了形态学及功能的变化。由于功能是以形态学改变为基础的，故这种变化很可能表现为：如前后角细胞神经元增多，兴奋性改变；神经递质增多；神经信号通路改变等一系列变化。
我们猜想，虽然脑功能受损后，下传的神经冲动减弱，但功能重塑后的脊髓能增强这种减弱的神经冲动，使原本减弱的神经冲动信号能在脊髓节段被放大，从而促进肢体恢复运动。即脊髓做为中枢神经系统低位中枢，部分替代了受损部分的脑功能，对身体骨骼肌加强了支配。
而如果脊髓功能在此期出现过度的形态学增长及功能由低下转为亢进，则会引起对所支配肌肉的冲动过度增加，使瘫痪肢体由弛缓性瘫痪转为痉挛性瘫痪。
而康复训练与药物在康复机制在可能存在的最大区别就在于：药物只是单纯改善脑功能，而康复训练则同时对脑及脊髓产生了重要作用。康复训练通过不断地刺激肢体，各种感觉输入通过感觉传导通路必须经过脊髓，而后传入脑，这个过程中不断刺激脊髓的功能重塑；而部分利用牵张反射设计的训练，由于牵张反射是脊髓固有反射，则更有可能直接刺激脊髓的功能重塑。康复技术很可能发挥的机制是起到促进脊髓形态学及功能的恢复，抑制过度的形态学增长及亢进的功能，即起到调节的作用。
例如刘氏[7]发现不同强度耐力训练对大鼠脊髓前角细胞线粒体超微结构有不同影响。
为了验证该设想的合理性，我们可以做以下的实验研究：目前国内研究发现，脑源性神经营养因子（BDNF）在正常大鼠脑组织内很少表达。在大鼠脑梗死后1d时梗死灶周围BDNF阳性神经元均明显增多；3d时有更多BDNF阳性神经元表达；随时间延长，BDNF阳性神经元减少，在7d时梗死灶周围仅有少量BDNF阳性神经元；10～14d时梗死灶周围偶见BDNF阳性神经元[8]。
而我们则可以选择观察脑卒中大鼠模型（MCAO）不同康复时期（如造模后第1天、第10天、第20天、第30天、第60天、第90天）脊髓前角细胞BDNF表达的变化，如果大鼠在康复中后期前角细胞BDNF出现明显增多，甚至过度增多，说明脊髓出现形态学重塑，那就能较好支持设想。然后我们对MCAO大鼠进行康复训练治疗（如网屏训练、转棒上转动训练及平衡木训练等），观察康复技术是否能调节BDNF的增长。
如果“脊髓功能重塑”设想能成立，那么提示我们在临床治疗上，除应用改善脑功能的药物及康复治疗外，还应加用促进“脊髓功能重塑”的药物，并针对脊髓加强康复治疗。
“脊髓功能重塑”只是笔者的设想，尚需更多的实验研究以证实。我们提出该设想是希望能为研究脑卒中康复机制提供新思路，并为临床康复治疗提供更大的帮助。
参考文献
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神经元的功能篇3
关键词：相似性；可塑性；阻变机理
DOI：10.16640/ki.37-1222/t.2016.03.102
0引言
人工神经网络是一种旨在模仿人脑结构及其功能的信息处理系统。神经元之间突触的联系强度是可变，这是学习和记忆的基础。人工神经网络可以通过“训练”而具有自学习和自适应的能力。神经网络技术的关键是权重设计，权重的硬件实现需要一个长期保持记忆且不耗能的纳米级元件。传统的人工神经网络技术都是在传统计算机基础上进行的，其主要缺点是运算量巨大且运算不是并行处理。如果在硬件上实现人工神经网络的并行分布式处理、非线性处理，自我学习功能和自适应性等功能，就能够解决了人工神经网络在传统计算机上运算量巨大的缺点。而单个忆阻器便可实现神经突触功能的模拟，而且忆阻器能够很容易与纳米交叉连接技术相结合，具有大规模并行处理、分布式信息存储、巨大存储量等优势。所以利用忆阻系统是人工神经网络实现神经突触功能的模拟的最好的方式之一，因而成为近年来研究的热点。
1忆阻与神经突触的相似性
神经元是大脑处理信息的基本单元。人脑大约含有1011-1012个神经元，神经元互相连接成神经网络。突触是神经元间信息传递的关键部位，决定了前后神经元之间的联系强度。图1.神经突触的结构示意图。神经递质通过突触前膜释放到突触间隙，作用于突触后膜上的受体，使突触后膜发生电位变化，使下一个神经元产生兴奋或抑制。生物系统记忆和学习功能是以精确控制通过神经元及突触的离子流为基础建立的。突触能够随外界的电位刺激变化，粒子流产生动态连续的变化，联系强度增强或者减弱，即突触的可塑性。在忆阻器件出现之前，人工神经网络突触的的硬件实现需要集成电路甚至超大规模的集成电路，而且人工神经网络的密度也很难达到生物神经网络的密度，因而电路复杂体积庞大，制约了人工神经网络对于复杂的人脑功能模拟的实现。忆阻器的出现解决了这个问题，世界各地多个研究小组已实现了具有不同忆阻模型和忆阻特性的忆阻器件。由于忆阻器的电阻可变和电阻记忆特性，与突触的功能上有很强的相似性，因此忆阻在人工神经网络电路中可以模拟突触在生物神经网络中的作用。
2神经突触的可塑性特性
神经突触一个重要的特征是突触的可塑性，电信号刺激能够加强或者弱化突触，突触连接强度可连续调节。利用忆阻器模拟生物突触最基本的依据是由于它具有电阻缓变的特性，当施加电压下器件的阻值可实现从高（低）阻值到低（高）阻值的缓变过程，器件的导电性（或阻值）相当于突触权重，导电性增大和减小的过程分别对应突触的增强和抑制过程。记忆是通过大脑中大量突触之间的相互连接所表现出来，因此，突触可塑性被认为是学习和记忆重要的神经化学基础。实现突触学习功能时，一个典型特性是电脉冲时间依赖可塑性（STDP）。人类大脑中记忆或者突触可塑性按保留时间可以分为短程记忆和长程记忆。短时程可塑性与神经元的信息传递和处理有着密切的关系。神经系统每时每刻都接受数以千计来自外界的刺激，短时可塑性对如何在大量的输入信息中提取有用信息扮演重要角色。长时程可塑性促使突触在数小时到数天之内发生持续性的变化，人们认为其在学习和记忆存储的突触机制中发挥重要作用。
3忆阻器件的阻变机理
早在1971年，美国校华裔科学家蔡少棠就通过理论计算预言，在电阻、电容和电感之外必定存还在第四种无源电子元件，即忆阻器。如图3所示，电路的3个基本元件电阻、电感和电容，可以分别有由4个电路变量变量电压（v）、电流（i）、电荷量（q）和磁通量（φ）中的两个来定义，分别为：由电压和电流定义的电阻R、由电荷和电压定义的电容C以及由磁通量和电流定义的电感L。出于逻辑完备性，蔡绍棠认为应该还存在由电荷量和磁通量定义的第4类基本电路元器件即忆阻器。然而学界却一直没有找到这个在理论上成立的无源元器件，直到37年后（2008年），美国惠普公司宣布在Pt/TiO2Cx/Pt两端器件实现了具有忆阻功能的器件结构（图4），从而找到这个一直缺失的电路元件，至此忆阻器开始引起更多学者的研究兴趣，并迅速成为电路、材料、生物等领域的研究热点。
随着人们对忆阻器研究的深入，多种忆阻器件和模型在各研究领域相继提出和实现。目前，阻变机理主要有边界迁移模型、丝电导模型、电子自旋阻塞效应、氧化还原反应等。中科院诸葛飞课题组在锥形纳米孔洞结构的非晶碳薄膜材料中，实现了纳米导电丝机制的忆阻器件。非晶碳膜阻变器件的电致电阻效应决定于通孔中的纳米导电细丝的通断（如图4）。
4结论与展望
本文对神经网络的概念、忆阻器与神经突触的相似性、神经突触的可塑性、忆阻器的阻变机理进行了综述，指出了目前很多忆阻器是利用人工神经网络实现人工智能及超级计算机的硬件基础。目前忆阻器材料研究存在的两个主要问题是阻变机理不够清楚和阻变性能不够稳定。忆阻器材料非常之多，甚至把任意绝缘材料做到纳米级，就很有可能具有阻变特性。找出隐藏在众多阻变现象之后的机理有无共同的规律，研究阻变特性是由材的化学成分决定还是由材料的微观结构决定，这将是以后研究中需要回答的问题。
神经元的功能篇4
糖尿病脑病是糖尿病并发症之一，以认知功能障碍为主要表现。此病的发病机制复杂，其诊断标准不明确。本文从糖尿病脑病的发病机制、病理形态改变、临床表现及与Alzheimer病、神经营养因子之间的关系等方面阐述糖尿病脑病的研究现状和进展。
【关键词】糖尿病糖尿病脑病认知功能障碍
［Abstract］
Diabeticencephalopathyisoneofthecomplicationsofdiabetes.Cognitivedysfunctionisthemainperformance.Thepathogenesisofthisdiseaseiscomplex，anditsdiagnosisisnotclear.Thispaperexpoundstheresearchandprogressofthisdiseasefromthepathogenesis，pathologicalchangesinmorphology，clinicalmanifestationsandtherelationshipbetweenAlzheimer'sdiseaseandneurotrophicfactor.
［Keywords］
diabetesmellitus;diabeticencephalopathy;cognitivedysfunction
糖尿病是一种以血糖升高为特征的代谢紊乱综合征，发病率逐年上升，已成为发达国家的第三大疾病，在我国现患糖尿病的人口数已超过20%。糖尿病的慢性并发症遍及全身各重要脏器，对脑损害的研究主要集中在糖尿病脑血管病变。随着对糖尿病研究的逐步深入，认为糖尿病与认知障碍之间有明显的相关性，是诱发Alzheimer病（Alzheimer'sdisease，AD）的一个危险因素，在临床表现中表现为认知功能障碍、痴呆、精神性疾患等慢性脑病症状，且其发病隐匿、进展缓慢。早在1965年Nielsen曾提出过“糖尿病脑病”的概念，目前对糖尿病脑病的研究包含了病理、影像、神经生化、神经心理及行为等多方面的内容［1］，在其发病机制方面也有一定的研究进展，但对此病的诊断目前仍无金标准。
1
糖尿病脑病发病机制
糖尿病对脑的影响包括血管性因素及非血管性因素。
1.1
血管性因素
1.1.1
血流动力学的改变
糖尿病时血管内皮功能和血小板凝集功能障碍加重，导致血管内皮增殖和血浆粘稠度增加，从而出现腔隙性脑梗死及脑血栓等并发症［2］。在糖尿病状态下，来源于神经元的一氧化氮水平出现改变，神经元一氧化氮能够损害局部缺血的大脑。同时糖尿病脑缺血时血管的通透性明显增加、脑血流量和脑血管表面积明显减少［3］，加重缺血后脑损害。
1.1.2
血脑屏障变化
动物研究显示血脑屏障的改变可能是导致糖尿病认知功能障碍的原因，主要包括血脑屏障的完整性破坏及通透性增加。血脑屏障的屏障作用是由内皮细胞的紧密连接和内皮细胞表面的离子电荷所形成，糖尿病导致大脑微血管病变可破坏其完整性，导致被限制的分子进入大脑实质。但JiapeiDai等［4］对糖尿病患者脑的研究中，未发现血脑屏障的通透性增加。目前认为，血视网膜屏障与血脑屏障的结构有一定的相似性，因此两者可能存在相同的病理改变，此观点有待进一步研究。
1.1.3
氧化应激和非酶性蛋白糖基化
由于糖尿病的糖脂代谢紊乱，体内可产生大量自由基，使机体抗氧化系统功能减弱，导致氧化应激。在糖尿病状态下低密度脂蛋白（LDL）的氧化修饰减弱了其被受体的识别，继而减少了LDL的清除，导致血LDL水平升高。同时高血糖可导致糖基化终末产物（advancedglycosylationendproduct，AGEs）的形成增多。AGEs在血管壁的堆积可干扰内皮源性一氧化氮的合成及其血管扩张作用，不管是细胞内还是细胞外堆积的AGEs对于动脉粥样硬化都有着积极的促进作用。
氧化应激的作用过程与蛋白糖基化密不可分，糖基化反应也常伴随着氧化反应，两者互相协同导致了糖尿病慢性并发症的发生及恶化，扩大了老化的相关性改变［5］。
1.2
非血管性因素
1.2.1
乙酰胆碱合成减少
脑内胰岛素主要来自外周，少量由局部如海马、额叶前皮质等分泌。脑内胰岛素受体（insulinreceptor，IR）mRNA定位于神经元胞体上，IR蛋白密集在海马的锥体细胞轴突、下丘脑肾上腺素能神经元末端及大鼠嗅球的树-树突触小体的细胞膜表面，并在下丘脑、海马、嗅球及与认知密切相关的皮层脑区表达丰富［6］。葡萄糖是大脑能量的重要来源。脑内胰岛素通过胰岛素受体及胰岛素-IR信号通路，调控葡萄糖转运子3（glucosetransporter，GLUT3）使葡萄糖进入细胞，同时刺激葡萄糖代谢产生乙酰辅酶A，进一步生成ATP、乙酰胆碱（acetylcholineAch）和胆固醇。在此代谢途径中也释放多种酶类，其中包括胆碱乙酰转移酶（cholineacetyltransferaseChAT）。糖尿病作为一种以胰岛素分泌不足（1型糖尿病）和（或）胰岛素作用缺陷（2型糖尿病）为特点的糖代谢紊乱性疾病，可影响乙酰胆碱和胆碱乙酰转移酶的合成。在动物模型实验中发现糖尿病小鼠脑组织ChAT活性明显降低，乙酰胆碱酯酶活性增高，乙酰胆碱合成减少。目前乙酰胆碱被认为是学习、记忆和认知功能中最重要的神经递质，其缺失的严重程度与痴呆程度密切相关。
1.2.2
突触可塑性的改变
学习记忆是中枢神经系统的重要功能，学习记忆功能的表达不仅需要足够数量的神经元，并且需要神经元之间形成复杂的突触联系。海马是神经中枢记忆回路的重要结构。海马的突触可塑性增强现象，即长时程增强（long-termpotentiation，LTP）的诱导和维持是学习和记忆的重要细胞机制。实验发现［7］随糖尿病病程的延长，糖尿病大鼠海马LTP的表达及诱导能力逐渐减弱。同时在大脑皮层、海马区、尾状核、纹状体等处分布有生长抑素神经元，此神经元可合成和释放能明显增强LTP效应的生长抑素。目前认为海马内源性生长抑素可能是突触部位信息储存和传递的一种重要递质和调质［8］。在动物模型研究中，糖尿病能降低表达生长抑素mRNA神经元的数量及单个神经元生长抑素mRNA表达的强度，影响中枢神经递质生长抑素的表达和分泌。
1.2.3
钙稳态的破坏
糖尿病可以通过损害神经元Ca2＋的稳态，使神经发生退行性改变，最终导致神经元功能障碍和细胞死亡。
糖尿病患者Ca2+大量内流的机制很多，主要有以下两种：（1）钙通道兴奋性增强。钙通道的兴奋是由G蛋白的活化来介导的。糖尿病可导致G蛋白活性下降，从而使G蛋白对钙通道的调节作用减弱［9］。（2）Ca2+-Mg2+-ATP酶是细胞内Ca2+浓度的重要调节剂，而在糖尿病患者中Ca2+-Mg2+-ATP酶活性显著异常［10］。这两方面的异常最后都可导致Ca2+稳态的破坏。
Ca2+内流可激活磷脂酶，阻止线粒体电子传递、并且释放自由基。研究发现，在Ca2+超负荷和反应性自由基产生的情况下，线粒体膜内外的结合点形成了线粒体通透性转运（mitochondrialpermeabilitytransition，MPT）孔，从而使线粒体底物蛋白如细胞色素C和凋亡诱导因子进入细胞液，激活蛋白水解酶caspases，导致神经元DNA断裂和细胞凋亡；同时MPT可阻滞ATP合成，增加ATP的水解。另外，caspases也可激活多-ADP核糖多聚酶，过量的多-ADP核糖多聚酶进一步消耗ATP，导致细胞死亡［11］。但具体机制目前尚不明确。
1.2.4
神经发生障碍
新近的研究表明，侧脑室室管膜下区终生存在的神经干细胞［12］可不断增殖、分裂产生新细胞，此过程称为神经发生。新细胞迁移致嗅球，分化成中间神经元，维持正常的嗅觉记忆功能。动物实验发现神经干细胞上存在胰岛素受体，胰岛素缺乏可导致神经发生障碍，使靶区中间神经元得不到及时补充和代替，降低了局部神经环路的更新率，导致学习记忆障碍。胰岛素可改善糖尿病大脑功能的机制可能与相应的受体介导信号系统调节神经发生有关。
2
糖尿病脑病理、形态学改变
通过病理研究发现，糖尿病出现脑功能异常的主要原因为神经元的凋亡。Nielsen观察16例1型糖尿病患者脑组织尸检标本，均发现脑膜广泛纤维化，神经元丢失和轴突变性。对链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱发的糖尿病鼠大脑进行定量分析，发现一年后其大脑的体积和体重均有明显减少，大脑皮质神经元丢失、其形态和结构改变，如胞体增大、细胞器减少、线粒体肿胀等。目前认为脑部微血管病变和代谢性因素是造成其变化的重要原因，但电镜观察大鼠脑神经元发现，高血糖1个月时脑颞叶皮层、海马等区域内未发现明显微血管病变，但神经元已出现退行性改变。同时发现糖尿病大鼠在建模后5个月才出现脑血流减少，而在糖尿病发病早期，大鼠脑部海马和皮质已经出现了实质性的变化即星形胶质增生，这种变化与应激、老化等刺激因素在中枢神经系统的影响非常相似。随着CT及MRI等影像学技术的发展及临床应用的普及，发现与同年龄对照组相比，糖尿病患者的脑组织明显萎缩，脑室增大。在磁共振中显示患者海马及杏仁核萎缩，且此萎缩与脑血管病变无关［13］。
3
糖尿病脑病的临床表现和诊断
学习记忆障碍是糖尿病中枢神经系统并发症的主要临床表现，不同类型的糖尿病表现也不同。国外有学者提出［14］，在1型糖尿病患者的认知功能中，受损最严重的是概念性推理能力、信息处理速度和获取新知识的能力。2型糖尿病患者主要出现遗漏、曲解，大小错误及遗忘错误。此外，糖尿病患者伴发抑郁症的比率明显高于普通人群。研究表明糖尿病患者抑郁症状突出，不良情绪对糖尿病的代谢控制和病情转归有消极影响。
目前对糖尿病脑病的诊断缺乏金标准，主要依靠临床表现，无特异的辅助检查手段。
4
研究热点
4.1
糖尿病与AD
AD是以β淀粉样蛋白（β-amyloidprotein，Aβ）沉积、神经元纤维缠结和胆碱能神经纤维减退为主要病理特征。其主要表现为遗忘、记忆力减退及认知功能减退。
Aβ是老年斑形成的始动因子。在糖尿病胰岛素抵抗时，由于胰岛素降解酶的底物是胰岛素和Aβ，胰岛素作为Aβ的竞争性结合底物，可抑制Aβ的降解，加重中枢神经细胞Aβ的沉积，促进AD的发生。人群研究发现［15］，具有胰岛素抵抗的慢性高胰岛素血症患者，以及空腹及餐后血胰岛素水平增高的正常人，其认知功能减退甚至痴呆发生的危险性显著升高。而在胰岛素缺乏的STZ-糖尿病鼠海马神经元中，因其胰岛素降解酶表达减少，同样可使Aβ沉积。中枢神经系统中几乎所有细胞都能合成Aβ前体蛋白，胰岛素能促进α分泌酶的活性，使Aβ前体蛋白产生可溶性Aβ前体蛋白α，减少Aβ产生，当胰岛素缺乏或功能异常，可使具有神经营养作用的可溶性Aβ前体蛋白α减少，Aβ增加，促进老年斑的形成和神经元的退行性变。
tau蛋白是神经细胞主要的微管相关蛋白，tau蛋白的异常磷酸化可出现细胞内神经元纤维缠结，是AD最早出现的病理改变。Hong等［16］在体外培养人神经细胞观察到，外周胰岛素水平下降可以抑制磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol3kinase，PI-3K）的活性，而PI-3K可通过自身活性下降来导致下游的糖原合成激酶-3β由非活化型转变为活化型，从而tau蛋白在Thr181、Ser199、Ser202、Thr212、Thr217、Ser396等位点发生磷酸化［17］。
目前认为糖尿病是AD重要危险因素，AD可能是出现糖尿病脑功能异常的原因之一。但也有学者对2型糖尿病与AD关系的临床研究中发现［18］，AD患者易出现2型糖尿病及糖耐量异常，而在2型糖尿病患者脑中未发现Aβ沉积增多。糖尿病与Alzheimer病（AD）之间的相互关系仍不明朗，有待进一步研究明确。
4.2
糖尿病与神经营养因子
神经营养因子可通过调节突触可塑性、调控细胞凋亡等改善认知功能障碍。
在高糖环境培养下的PC12细胞内，神经生长因子激发的丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信号途径发生转变，即由与神经生存与分化相关的MAPK/细胞外信号调节激酶途径转变为与凋亡应激相关的MAPK/p38/c-Jun氨基末端激酶途径［19］。此种神经元保护信号转导途径的异常，可能参与了糖尿病脑病变的形成。Nitta等［20］发现STZ糖尿病大鼠海马脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）表达下降，同时Y2迷宫试验显示其学习记忆功能下降。胰岛素作为中枢神经系统的主要促生长因子之一，与BDNF一样可影响海马突触可塑性。蛋白激酶B（Akt/proteinkinaseBAkt/PKB）和cAMP反应元件结合蛋白（cAMPresponseelementbindingprotein，CREB）是胰岛素信号转导途径中两个重要的环节，也是神经存活信号通路的两个关键环节。糖尿病时Akt/PKB和CREB在神经细胞中表达下降，凋亡信号Bax2表达增高。以上提示胰岛素严重缺乏或中枢胰岛素信号转导途径障碍，可能导致糖尿病中枢神经元退行性变，从而导致糖尿病认知功能障碍。
目前对神经营养因子的研究主要集中在脑老化等中枢神经退行性变及糖尿病周围神经病变中，对于神经营养因子在糖尿病脑病认知障碍发生中的具体机制，尚未阐明。
5
问题和展望
目前仍无法完整阐述糖尿病脑病的发病机制。对于此病的病理研究主要来源于啮齿类动物，人脑研究仅见于Nielsen的1型糖尿病报告，无2型糖尿病资料。在临床研究中，以回顾性研究为主，缺乏早期和亚临床脑功能改变的前瞻性临床研究。
人类高级脑功能的研究是最具挑战性的课题之一。现代科技的发展提供了深入研究的可能，如磁共振波谱（magneticresonancespectroscopy，MRS）能在活体中无创伤地显示脑内代谢变化，其临床应用已经使影像学检查深入到细胞生化代谢水平，能为中枢神经系统疾病的诊断和鉴别诊断提供有价值的信息。此项技术已运用于对癫痫、多发性硬化、AD等疾病的诊断，但缺乏有关对糖尿病脑病发病机制及诊断的报道，有待开拓新的领域。对此病的发病机制、诊断及治疗进行深入的临床研究，对糖尿病脑功能改变的早期防治具有决定性意义。
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神经元的功能篇5
摘要酪氨酸激酶（tyrosinekinase，TrkA）是神经生长因子（nervegrowthfactor，NGF）的功能性受体。胆碱乙酰化转移酶（cholineacetyltransferase，ChAT）是胆碱能神经递质乙酰胆碱合成的关键酶。大鼠发育过程中基底前脑TrkA、ChAT表达有一定的规律，老龄鼠和早老性痴呆病人基底前脑TrkA、ChAT表达明显下调。TrkA、ChAT雌激素受体共存于基底前脑神经元。雌性激素对于大鼠基底前脑TrkA、ChAT维持正常的水平发挥作用。雌性激素替代治疗绝经后的妇女有助于减少其患阿尔茨海默病的可能性。
关键词：TrkAChAT基底前脑阿尔茨海默病雌激素
神经生长因子（nervegrowthfactor，NGF）是一种经典的神经营养因子。NGF在周围神经系统（peripheralnervoussystem，PNS）参与交感神经元、神经嵴起源的感觉神经元的发育、存活，维持及损伤修复等作用已逐渐为人们所认识。八十年以后，人们发现NGF对中枢神经系统（certralnervoussystem，CNS）中基底前脑（basalforebrain）胆碱能神经元有作用。而作用于该部胆碱能神经元的NGF主要由靶区（海马及新皮质）产生，经逆行运输到胆碱能神经元胞体，发挥其靶源性营养作用。大量的研究表明这类神经元亚群在学习和记忆中具有特殊功能。
在培养PC12细胞的培养基中加入NGF时，能诱导PC12突起的生长并使酶的活性提高，但当注射NGF到PC12细胞体或胞核时，并不发生以上变化，从而说明NGF生理功能的启动是由膜受体介导的。进一步研究发现，NGF效应细胞膜上有两种受体类型，根据其对NGF的亲和性分为高亲和力受体（highaffinityreceptor，HNGFR）和低亲和力受体（lowaffinityreceptor，LNGFR）。LNGFR是一种富含半胱氨酸的糖蛋白，其分子量为75kD，所以又称p75。LNGFR胞质部分没有ATP结合位点，致使NGF与p75结合后不能活化内源性激酶，故NGF与p75的结合不能直接发挥生物学效应，但能通过增加HNGFR与NGF的结合率，影响通过HNGFR进行的信号传递。1991年Klein[1]等研究发现HNGFR是由酪氨酸激酶原癌基因（tyrosinekinaseproto-oncogene，TrK）表达的一种跨膜糖蛋白，分子量为140kD。现已知HNGFR至少有一个亚基由TrkA原癌基因编码。TrkA由三部分组成：即辨别并结合NGF的细胞外部、跨膜部及含酪氨酸激酶的胞质部。TrkA是NGF的功能性受体，当其与NGF结合后，可激活酪氨酸激酶信号传递系统，从而启动细胞活性，产生生物效应。Boissiere[2]等用免疫组化方法检测人基底前脑，发现99%胆碱能神经元有TrkA表达；有人用原位杂交和免疫组化方法发现TrkAmRNA和蛋白质广泛地分布于大鼠中枢神经系统[3]。在基底前脑表达TrkAmRNA的胆碱能纤维广泛地投射到海马和新皮质。
1发育过程中基底前脑TrkA表达的变化
利用免疫组化方法证实在成年大鼠基底前脑的胆碱能神经元有p75和TrkA的表达[4]，有人用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）探及到胚胎17天大鼠基底前脑胆碱能神经元无TrkAmRNA表达[5]，生后3天到2周才发现有TrkAmRNA的表达；Li[6]等用原位杂交和Northern印迹等方法定量分析TrkAmRNA、ChATmRNA在大白鼠胚胎、生后、成年基底前脑内侧隔核（MS）的变化。发现胚胎17天时均无表达，生后0天少数几个细胞表达TrkAmRNA、ChATmRNA；生后4天至11天，两者表达明显增加，生后21天表达最强，高于成年鼠的水平。生后30天呈下降趋势，在成年鼠维持在一个相对稳定比较高的水平。TrkAmRNA和ChATmRNA的表达有相似的时空模式。最近有人用免疫组织化学方法观察TrkA表达，无ChAT表达，生后5天可见ChAT表达，生后20天TrkAmRNA表达达高峰；生后30天下调，成年时维持相对较高水平，老年时TrkAmRNA表达明显下调。大鼠基底前脑Meynert基底核TrkA表达早于ChAT表达。从生后5天起，TrkA、ChAT表达有相似的时间模式。TrkA可能参与Meynert基底核胆碱能神经元的发育、分化、成熟。NGFmRNA、TrkAmRNA在发育过程中的变化对于基底前脑胆碱能神经元的存活及突起形成可能起一定的调节作用。在脑发育不同阶段基底前脑胆碱能神经元TrkA基因表达具有阶段性差异，Hsiang[7]等用原位杂交方法发现，在出生后1天大鼠基底前脑胆碱能神经元没有测到TrkA基因，以后逐渐增加，4周时达最高水平，这种发育阶段的变化与海马及皮质中NGFmRNA基因表达的变化有平行关系[8]，提示NGF对胆碱能神经元发育的调控作用，也反应了这个过程中NGF受体对这种调控的参与。
2老龄鼠和阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）病人基底前脑胆碱能神经元TrkA、ChAT表达的变化
Cooper[9]等将125I-NGF注射入成年大鼠和老龄大鼠（26～30个月）海马内，发现老龄鼠内侧隔核能摄取和逆行转动125I-NGF的ChAT免疫反应神经元数目减少31%，不能摄取和逆行转运125I-NGF的胆碱能神经元严重萎缩、胞体的平均面积减少60%，同时，TrkAmRNA表达下调43%，而p75没有差异。表明老龄鼠基底前脑胆碱能神经元维持受体介导靶源性神经营养因子的摄取和逆行转运能力下降，导致NGF信号传递功能削弱。增加了老年动物胆碱能神经元变性的易感性。最近我们用免疫组织化学方法发现老龄鼠（Meynert）基底核（basalnucleusofMeynert，nBM）TrkA、ChAT-IR神经元萎缩、数量分别减少31.9%、37.5%；胞体平均截面积分别减少39.4%、30.4%；平均灰度分别减少11.8%、9.9%。早老性痴呆是由于基底前脑胆碱能神经元的变性死亡及相应皮质、海马神经元退化所引起的老年神经元退行性疾病，其主要临床表现为学习及记忆功能障碍，导致严重的智力低下。多数学者认为AD病因主要与乙酰胆碱能系统改变有关。Boissiere[10，11]等用原位杂交方法发现AD病人与老年人对照组比较，nBM胆碱能神经元TrkAmRNA表达减少75%，差异有显著性（P＜0.001）；腹侧纹状体（ventralatriatum）TrkAmRNA表达减少41%（P＜0.01）。豆状核壳（putamen）TrkAmRNA表达减少43%～53%（P＜0.01）。Mufson[12]等用原位杂交方法发现AD病人与老年人对照组比较，nBM胆碱能神经元TrkAmRNA表达减少66%，用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）方法也得出同样的结论。进一步用免疫组化方法研究发现：AD病人nBM内胆碱能神经元TrkA蛋白质表达与老年人对照组比较，AD病人nBM内幸存的TrkAiR阳性神经元数量减少60%，染色密度减少35%，细胞外形皱缩，树突截断变形，整个细胞呈肿胀的球形外观（swollengloboseappearance）[13]。
3TrkA对于基底前脑胆碱能神经元的作用
Fagan[14]等将小鼠基底前脑、纹状体胆碱能神经元编码TrkA受体的基因失活（TrkA-/-）发现生后7天小鼠基底前脑、纹状体胆碱能神经元ChAT-IR阳性产物胞体的平均截面积减少10%～20%；生后20～25天小鼠ChAT-IR阳性神经元数目20%～36%，胞体萎缩变小，ChAT免疫反应性降低，胞体和胆碱能神经纤维毡标记密度减少，表明正在发育的（TrkA-/-）小鼠胆碱能神经元ChAT表达减少，阻碍发育成熟。结果表明正在发育（TrkA-/-）小鼠胆碱能神经元ChAT的表达减少，细胞死亡增加。（TrkA-/-）小鼠基底前脑胆碱能神经元丢失与生后1～4周时，靶源性神经营养因子缺失导致细胞死亡是一致的[15]。缺乏TrkA受体，NGF不能与特异性的受体结合，不能进行细胞内信号传递，正在发育的基底前脑胆碱能神经元不能充分地发育成熟。
4TrkA与ChAT、雌激素受体（estrogenreceptor，ER）共存
Sobreviela[16]等用免疫组化方法发现：内侧隔核和斜角带核内95%以上TrkA免疫反应阳性神经元内既含有ChAT也含有p75nGFR；Meynert基底核内80%以上TrkA免疫反应阳性神经元内含有ChAT，95%以上的TrkA免疫反应阳性神经元内含有p75。Gibbs[17]等用免疫组化方法证明50%～80%的胆碱能ChAT免疫反应神经元内含有ER，雌性大鼠较雄性大鼠多10.5%。纹状体内双标细胞占74.2%，斜角带核水平支内为63.4%。Toran[18，19]等用放射自显影和原位杂交、免疫组化方法发现基底前脑胆碱能神经元含有雌性激素的高亲和性连接位点，即雌激素受体，属核受体，为一核转录因子。结果提示它们的配体（神经营养因子、雌性激素）可能作用于同一神经元，协同调节细胞内特异的基因或者基因网络的表达。从而调控mRNA的细胞内组成，影响蛋白质生成的量及其性质，最终影响神经元的存活、分化、再生和可塑性。
5雌性激素对于基底前脑胆碱能神经元TrkAmRNA和ChATmRNA表达的调节
Pamela[20]等人将成年大白鼠卵巢切除后10天，HDB和nBM内TrkAmRNA表达水平分别下调56%和34%，而ChATmRNA分别下调38%～65%，与Gibbs[21]等人研究结果相似。雌性激素替代治疗3天后，TrkAmRNA、ChATmRNA表达恢复到未切卵巢的动物的水平，而VDB中的TrkAmRNA、ChATmRNA表达没有明显的差异。Gibbs[22]等观察鼠龄分别为13个月、19个月和25个月的雄性、雌性大鼠，发现年龄对于MS、nBM内ChAT、p75免疫反应阳性神经元的细胞大小、纤维染色密度的影响没有显著性差异，13～25个月龄鼠中，25个月龄鼠TrkAmRNA明显地减少。将13个月龄鼠卵巢切除6个月后，MS、nBM内TrkAmRNA、ChATmRNA明显地减少，短期内雌性激素替代治疗后，MS、nBM内TrkAmRNA、ChATmRNA明显地减少，短期内雌性激素替代治疗后，MS、nBM内TrkAmRNA、ChATmRNA部分恢复。结果提示卵巢分泌的雌激素对于大白鼠基底前脑MS、nBM内TrkAmRNA、ChATmRNA维持正常水平发挥重要作用。卵巢切除后，MS和nBM内TrkAmRNA表达减少，对于内源性的神经生长因子效应降低，基底前脑对于衰老和疾病的易感性增加，胆碱能神经元的功能下降。因此，长期的卵巢功能丧失，对基底前脑胆碱能神经元将产生不利影响。雌性激素替代治疗绝经后的妇女有助于减少其患AD病的可能。
6雌性激素和NGF协同作用，可望应用于临床
雌性激素能够上调神经营养因子和它们的受体的表达，而NGF能够增加ChATmRNA的数量，增强ChAT的活性，从而增加Ach的释放。雌性激素对于胆碱能系统神经元的营养作用可能部分地经过神经营养因子与其受体结合后传递信息而被介导。Gibbs等研究发现雌性激素的剂量和给药治疗的周期不同，它对神经营养因子基因以及受体的表达有不同的效果。临床应用中绝经后的妇女用雌性激素替代治疗可以预防AD病的发生[21]，但是乳腺癌发病率明显增高这一副作用也不容忽视。雌性激素和NGF协同应用于临床还有待于进一步的探索。
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